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Complejo Mayor de Histocompatibilidad: Definición, hechos y proteínas

Publicado el 7 abril, 2024

¿Qué es el Complejo Mayor de Histocompatibilidad?

El complejo principal de histocompatibilidad ( MHC ) en biología es un grupo de proteínas de la superficie celular que están codificadas por un conjunto de genes altamente polimórficos ubicados en un locus particular del genoma. Las proteínas MHC desempeñan funciones esenciales en el sistema inmunológico, principalmente al presentar antígenos a las células inmunitarias y ayudar a distinguir las propias de las no propias. Este proceso se conoce como presentación de antígenos.

Las moléculas del MHC son muy variables y permiten que el sistema inmunológico reconozca una amplia gama de antígenos, incluidos tejidos y órganos trasplantados de otro organismo. Fueron descubiertos por primera vez en relación con la capacidad de los animales de experimentación para aceptar tejidos trasplantados de otro individuo; de ahí su nombre, “Histo”, que significa “tejido” en griego. En general, el sistema MHC es fundamental para la inmunidad adaptativa y la capacidad de generar respuestas efectivas contra patógenos y sustancias extrañas.

¿Por qué es importante el MHC?

La importancia de las moléculas MHC se comprende mejor en el contexto de los mecanismos inmunes adaptativos. Uno de los principales pasos de la inmunidad adaptativa es el reconocimiento del antígeno por parte de las células inmunitarias para que puedan inducir una respuesta inmunitaria específica contra este antígeno. Las células B pueden reconocer los antígenos sin ayuda externa, mientras que las células T solo reconocen los antígenos que se les presentan unidos a moléculas específicas en la superficie celular. Estas moléculas son MHC I y MHC II, y el proceso se llama presentación de antígeno y es esencial para la inducción de una respuesta inmune específica contra el antígeno.

La clase III de MHC incluye otras moléculas que comparten diferentes funciones del sistema inmunológico, como se describe a continuación. Todavía pertenece al mismo complejo porque los genes que codifican las proteínas MHC III también están presentes en el mismo locus cromosómico que el MHC.

Un valor adicional del MHC es su función de reconocer las células del cuerpo como propias. Como se mencionó anteriormente, las proteínas del MHC están codificadas por un grupo de genes agrupados en un locus. Estos genes se caracterizan por tener varios alelos para cada gen, es decir, altamente polimórficos. Cada individuo porta dos alelos de cada gen para formar un conjunto de alelos que caracteriza a este individuo y permite que el sistema inmunológico reconozca sus células como propias. A excepción de los gemelos idénticos, no hay dos individuos con conjuntos idénticos de MHC.

Sin embargo, para el trasplante de órganos entre dos individuos sin rechazo, es decir, compatibilidad de tejidos, debe haber un grado mínimo de diferencia entre los alelos del MHC en los dos individuos para maximizar las posibilidades de que el sistema inmunológico no rechace el injerto. Por lo tanto, antes del trasplante del órgano, las proteínas MHC deben coincidir entre los tejidos del donante y del receptor. La coincidencia se expresa en un valor numérico detectado por el número de alelos idénticos entre los dos individuos. Incluso con la mejor compatibilidad, todavía se necesita terapia inmunosupresora para prevenir el rechazo crónico del injerto.

Actualmente, los científicos están investigando nuevas formas de prevenir el rechazo del injerto sin suprimir el sistema inmunológico. Un enfoque prometedor es apuntar a las moléculas del MHC para evitar que activen una respuesta inmune contra el trasplante. Estas terapias pueden mejorar potencialmente los resultados del trasplante de órganos y otras enfermedades que implican una activación aberrante del MHC, como la autoinmunidad. Además, al apuntar a las moléculas del MHC, los científicos están intentando inducir la respuesta inmune contra las células cancerosas como una nueva modalidad de inmunoterapia contra el cáncer.

¿Qué son las Proteínas MHC?

Como se indicó anteriormente, existen tres tipos de moléculas MHC, y el vínculo principal entre las tres es que todas tienen funciones relacionadas con el sistema inmunológico y sus genes están ubicados en el mismo locus específico del genoma. La función principal de MHC I y II es la presentación de antígenos, pero cada uno se desempeña en un contexto diferente, como se explica en detalle a continuación. MHC III realiza diferentes funciones esenciales en el sistema inmunológico.

MHC I

El MHC I se expresa en la superficie de cada célula nucleada del cuerpo. Su función principal es presentar antígenos endógenos, que son antígenos no propios expresados ​​intracelularmente a las células T citotóxicas. Esta situación ocurre en células propias secuestradas o corruptas. Un ejemplo de células secuestradas son las células infectadas por virus. Además, las células infectadas por algunos tipos de bacterias intracelulares, como micobacterias o Listeria monocytogenes, se pueden agrupar en esta categoría. Las células corruptas pueden ser ejemplificadas por células cancerosas.

Este proceso podría ocurrir en cualquier célula nucleada del cuerpo que presente estos antígenos en su superficie junto con moléculas de MHCI. Cuando este antígeno se sintetiza en el interior de la célula, parte del mismo es degradado por el sistema proteosoma y introducido en el retículo endoplasmático (RE) a través de una proteína canal llamada proteína TAP (Transportador Asociado al Procesamiento de Antígenos). Dentro del RE, el MHCI ya está sintetizado y permanece adherido a la cara interna de su membrana. El MHC I se unirá a los antígenos entrantes. Este complejo MHCI-antígeno se transportará a través de vesículas al aparato de Golgi y luego se exportará a la superficie celular, donde el antígeno se presentará a las células T citotóxicas. Posteriormente, las células T citotóxicas se convierten en asesinas especializadas de cualquier célula que exprese este antígeno extraño.

Estructuralmente, la molécula MHC I está formada por una cadena polipeptídica {eq}\alpha {/eq} de tres motivos, {eq}\alpha1, \alpha 2, {/eq} y {eq}\alpha 3 {/eq}. La unión entre los motivos {eq}\alpha 1 {/eq} y {eq}\alpha 2 {/eq} forma un surco de unión a péptidos que puede unirse al antígeno para su presentación. Además, tiene una proteína microglobulina {eq}\beta 2 {/eq} que se une de forma no covalente a la cadena {eq}\alpha {/eq}. No participa en la presentación del antígeno, pero soporta la cadena {eq}\alpha {/eq} y estabiliza su surco de unión al antígeno.

MHC I no clásico

Una subclase de este MHC I denominada MHC I no clásico comprende un grupo de diversas moléculas presentadoras de antígenos que se diferencian del MHC I clásico en diferentes aspectos. Estructuralmente, el MHC I no clásico es similar a la molécula clásica pero no muestra un alto polimorfismo. Se expresa sólo en la membrana celular de tipos de células específicos y están codificados por genes que podrían estar dentro o fuera del grupo de genes MHC. Funcionalmente, están especializados para presentar tipos específicos de antígenos. Además, son capaces de presentar los lípidos de las bacterias y los componentes de la pared celular a las células inmunitarias, en comparación con el MHC I clásico, que sólo presenta cadenas peptídicas.

En lugar de células citotóxicas, estas moléculas no clásicas presentan el antígeno a las células asesinas naturales y otras células inmunitarias especializadas. Por este motivo, se consideran parte de la respuesta inmune innata. A diferencia del MHC I clásico, el no clásico podría desempeñar un papel inhibidor o estimulante de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, cuando estas moléculas se expresan en la pared celular de las células cancerosas, podrían mediar una respuesta inhibidora que ayude a la célula cancerosa a escapar de la respuesta inmune.

MHC II

El segundo tipo, MHC II, presenta antígenos solubles y antígenos sintetizados directamente por los microorganismos invasores, como las bacterias invasoras, a las células T colaboradoras. Un grupo de células especializadas llamadas células presentadoras de antígenos ( APC ) pueden fagocitar estos antígenos exógenos, procesarlos y presentarlos en su superficie junto con las moléculas del MHC II. Estas APC incluyen células dendríticas, macrófagos y células B, las únicas células que expresan MHCII en su superficie.

Después de la fagocitosis, el antígeno o el organismo es digerido por las enzimas lisosomales. Luego, el motivo que se presentará se une al MHC II, que se expresa en la cara interna de la membrana endosómica. Esta membrana endosómica se fusiona con la membrana citoplasmática externa para exponer el complejo MHCII-antígeno, que se presentará a las células T colaboradoras a través de su TCR de superficie.

Estructuralmente, el MHC II está formado por dos cadenas polipeptídicas, {eq}\alpha {/eq} y {eq}\beta {/eq}. Cada uno de ellos tiene dos dominios de dominio extracelular. Se dimerizan junto con el surco de unión a péptidos formado por la hendidura entre las dos cadenas.

Esta tabla presenta las principales diferencias entre MHC I y MHC II.

Clase MHCMHCIMHCII
UbicaciónExpresado en la superficie de todas las células nucleadas.Expresado en la superficie de células presentadoras de antígenos (APC), como células dendríticas, macrófagos y células B.
Cadenas de proteínasConsta de una cadena alfa y una proteína beta 2-microglobulina.Consta de dos cadenas: una cadena alfa y una cadena beta que forma un heterodímero
Surco de unión de péptidosSurco de unión de péptidos profundo y estrechoSurco de unión de péptidos ancho y poco profundo.
Tamaño del péptidoPresenta 8-10 péptidos de aminoácidosPresenta péptidos de 13-25 aminoácidos más largos.
Unión de antígenosSe une a antígenos endógenos, como antígenos virales o tumorales, producidos dentro de la célula.Se une a antígenos exógenos, como antígenos bacterianos o fúngicos, captados por las APC del entorno extracelular.
Activación de células TActiva las células T citotóxicas CD8+.Activa las células T auxiliares CD4+
FunciónImplicado en el reconocimiento y eliminación de células transformadas infectadas o malignas.Implicado en el inicio y regulación de las respuestas inmunes.

MHC III

El MHC III describe un grupo de proteínas diversas que realizan diferentes funciones en el sistema inmunológico. Incluyen:

  • Proteínas del complemento, como C2, C4 y factor B, que ayudan a opsonizar los patógenos, mejorar la fagocitosis y facilitar la eliminación inmune de las células dañadas.
  • Citocinas, como TNF e IL-1, que desempeñan funciones esenciales en la inflamación, el reclutamiento y la activación de las células inmunitarias.
  • Proteínas de choque térmico, que participan en el plegamiento de proteínas y las respuestas al estrés.

La desregulación de las proteínas MHC III se ha implicado en diversas enfermedades, incluidos trastornos autoinmunes y enfermedades infecciosas.

Funciones del MHC

Como se indicó anteriormente, los MHC I y II participan principalmente en la presentación de antígenos a las células inmunes adaptativas. Por lo tanto, permite que el sistema inmunológico se reconozca a sí mismo y a los antígenos ajenos. Este proceso depende tanto de la estructura del MHC como del antígeno presentado. Posteriormente, esta función guía al sistema inmunológico hacia la inducción de una respuesta inmune adecuada y evitando respuestas innecesarias y dañinas. Con base en estos hechos, MHC I y II desempeñan varias funciones en las respuestas inmunes normales y aberrantes que incluyen:

  1. Orientación de la respuesta inmune adaptativa mediante la presentación de antígenos a las células T citotóxicas y T colaboradoras.
  2. Alorreconocimiento: El alorreconocimiento es la capacidad del sistema inmunológico para reconocer los tejidos extraños trasplantados al cuerpo como no propios. Este proceso se produce al reconocer las moléculas de MHC II en las APC de los tejidos extraños por parte de las células citotóxicas T como no propias. Alternativamente, las auto-APC podrían presentar antígenos del tejido trasplantado en su superficie junto con moléculas de MHC II. Este proceso permite a las células T reconocer el antígeno extraño como no propio y comenzar a generar una respuesta inmune específica contra él.
  3. Respuesta autoinmune: normalmente, las células inmunitarias no inducen una respuesta inmunitaria contra los autoantígenos. En algunas condiciones anormales, el sistema inmunológico ataca a los antígenos del propio cuerpo. Uno de los mecanismos de esta respuesta autoinmune es la presencia de autoantígenos alterados que el MHC presentará como extraños y el sistema inmunológico formará una respuesta contra ellos.
  4. Respuesta inmune al cáncer: La transformación maligna comienza con mutaciones genéticas que alteran la estructura de algunas proteínas de manera que induce el proceso de transformación; por ejemplo, activando un oncogén o inhibiendo la acción de una proteína supresora de tumores. Debido a estas alteraciones de las proteínas, el sistema inmunológico puede reconocer estas células transformadas como no propias e iniciar una respuesta inmune contra ellas cuando se les presenta el MHC I propio. El cáncer ocurre potencialmente cuando estas células transformadas pueden escapar de este reconocimiento inmunológico. Un mecanismo sugerido para este escape es la regulación negativa de las moléculas MHC I en las células cancerosas y la inducción de moléculas MHC I no clásicas que desempeñan un papel inhibidor dentro del sistema inmunológico.

Otros datos sobre el MHC

Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) son la versión humana de los genes MHC

Los genes MHC están disponibles en el genoma de todos los vertebrados con mandíbulas. Sin embargo, en diferentes especies, han sido reconocidos en diferentes situaciones y recibieron diferentes nombres. El equivalente humano del MHC es el HLA. El HLA tipo 1 corresponde al MHC I, mientras que el HLA tipo 2 equivale al MHC II. La tipificación HLA tiene una importancia específica ya que su compatibilidad en humanos es esencial antes del trasplante de órganos para minimizar la posibilidad de rechazo del injerto.

MHC y vesículas extracelulares (EV)

Los vehículos eléctricos son un grupo de nanoestructuras unidas a membranas secretadas fuera de las células que realizan varias funciones en el espacio extracelular, incluida la comunicación intercelular. Estas vesículas expresan MHC en su superficie y participan en la presentación de antígenos y en la autoreconocimiento. Algunos autores los reconocen como presentadores de antígenos en miniatura, ya que se reconoce que presentan antígenos a las células inmunitarias directamente. También desempeñan un papel central en el alorreconocimiento, ya que transfieren antígenos de las células del donante a las células presentadoras de antígenos del receptor, lo que facilita su función de presentar estos antígenos a las células T colaboradoras.

Yo alterado, cáncer y autoinmunidad

Una de las funciones principales del MHC es ayudar al sistema inmunológico a reconocerse a sí mismo a partir de antígenos ajenos. Este proceso depende tanto de la estructura del MHC como del antígeno presentado. Sin embargo, algunas de las autoproteínas del cuerpo podrían alterarse en circunstancias inusuales. El sistema inmunológico reconocerá estos antígenos alterados como extraños y luego ellos y sus tejidos de expresión serán atacados. Este ataque del sistema inmunológico podría tener consecuencias buenas o malas.

Uno de los aspectos beneficiosos de este proceso es la reacción inmune contra las células transformadas malignamente. Por el contrario, en el caso de la autoinmunidad, las proteínas alteradas inducen una reacción autoinmune contra células y tejidos normales del cuerpo.

Resumen de la lección:

En resumen, el MHC compromete un conjunto de genes altamente polimórficos agrupados en un locus cromosómico y expresan proteínas esenciales para el sistema inmunológico. MHC I y MHC II participan en la presentación de antígenos y la compatibilidad tisular, mientras que MHC III tiene diversas funciones del sistema inmunológico. MHC I está presente en todas las células nucleadas del cuerpo y presenta antígenos endógenos a las células T citotóxicas. En comparación, MHCII se expresa en la superficie de APC especializadas y presenta antígenos exógenos a las células T colaboradoras. Además de su papel en las células inmunitarias, el MHC I y el MHC II son importantes en el trasplante de tejidos y su compatibilidad es esencial para prevenir el rechazo del injerto. Son fundamentales para la aparición de enfermedades autoinmunes y de inmunidad anticancerígena, y comprender sus mecanismos de acción abre el horizonte a nuevas estrategias terapéuticas para estas afecciones.

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