Genes haplosuficientes y patrones de herencia de alelos letales

Enfermedad de Tay-Sachs

En esta lección, hablaremos un poco sobre las condiciones genéticas recesivas y algunas de sus características más comunes. Usaremos la enfermedad de Tay-Sachs como ejemplo a lo largo de esta lección. Quizás recuerde que la enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético poco común en los seres humanos que causa un deterioro neurológico progresivo a partir de los tres a seis meses de edad.

Desafortunadamente, no se conoce una cura o un tratamiento eficaz para la enfermedad de Tay-Sachs, y la mayoría de los niños que la padecen mueren a los cuatro años. Cuando se trata de herencia, la enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno autosómico recesivo , que tal vez recuerde es un trastorno genético causado por un gen en un autosoma y que solo se observa en individuos con dos copias del alelo afectado.

Haplosuficiencia

Ahora se estará preguntando, ¿por qué los niños con la enfermedad de Tay-Sachs se ven tan gravemente afectados y, sin embargo, los portadores que tienen una copia de un alelo de Tay-Sachs no muestran ningún signo de la enfermedad? La respuesta a esta pregunta radica en la bioquímica de la enfermedad.

La enfermedad de Tay-Sachs en realidad puede ser causada por algunas mutaciones diferentes del gen HEXA , cada una de las cuales conduce a la expresión de una enzima completamente disfuncional sin actividad. Cuando un individuo tiene dos copias de un alelo de Tay-Sachs, no tiene actividad funcional beta-hexosaminidasa A. Como resultado, el gangliósido GM2 se acumula rápidamente en las neuronas y se produce la enfermedad de Tay-Sachs.

Sin embargo, la beta-hexosaminidasa A funcional es una enzima muy eficaz. Es tan eficiente que incluso si una persona tiene solo una copia del gen HEXA y produce solo la mitad de la cantidad normal de enzima funcional, es más que suficiente para eliminar el exceso de gangliósido GM2 de sus neuronas. En los portadores, la mitad de la cantidad normal de enzima funcional es suficiente para el funcionamiento normal.

Este fenómeno se llama haplosuficiencia. La haplosuficiencia ocurre en situaciones en las que una sola copia de un gen funcional es suficiente para mantener la función normal. Los portadores heterocigotos de alelos recesivos generalmente exhiben haplosuficiencia, que es la razón principal por la que no se ven afectados a pesar de que sus células producen algunas proteínas disfuncionales.

Patrones de herencia de alelos letales

Ahora hablemos un poco sobre los patrones de herencia. Sabemos que la enfermedad de Tay-Sachs es recesivo porque el HEXA gen es haplosufficient. Pero, ¿qué pasa con las condiciones letales causadas por genes que son haploinsuficientes , lo que significa que una sola copia de un gen funcional no es suficiente para mantener la función normal? Una enfermedad causada por un gen haploinsuficiente tendría un patrón de herencia dominante. Si una condición dominante es letal antes de la madurez sexual, no permitiría que el gen causante sobreviva más allá de la vida de la persona en la que se expresó originalmente.

Ahora, para que quede claro, definitivamente no estoy diciendo que el alelo Tay-Sachs de alguna manera evolucionó para volverse recesivo para poder sobrevivir. ¡Los alelos no pueden evolucionar para volverse recesivos! Esa no es la forma en que funcionan los genes y los alelos. Los alelos no pueden cambiarse a sí mismos ni realizar ninguna otra acción para intentar sobrevivir.

En cambio, lo que estoy diciendo es que los alelos que causan condiciones letales de inicio temprano solo se establecerán si su herencia permite que se transmitan a los individuos sin siempre matarlos. En otras palabras: los alelos letales solo sobrevivirán si no siempre son letales o si matan después de que un individuo ya se haya reproducido.

Los alelos autosómicos dominantes letales de aparición temprana ciertamente surgen por mutación de vez en cuando, pero estos alelos matan a la primera persona que los expresa, por lo que no se transmiten y no se establecen. Por lo tanto, no suelen reconocerse como una condición genética.

Los alelos autosómicos recesivos son muy diferentes. Dado que se necesitan dos copias, una de la madre y otra del padre, un nuevo alelo autosómico recesivo puede sobrevivir por casualidad durante muchas generaciones. Durante este tiempo, el alelo se puede transmitir a más personas en cada generación sin ningún efecto adverso antes de que una persona finalmente reciba dos copias del alelo y muestre el fenotipo recesivo.

Incluso si las consecuencias del fenotipo recesivo son tan graves como la muerte prenatal, el alelo rara vez resultará en daño para el individuo. Esto se debe a que el alelo recesivo suele estar presente con un alelo dominante de tipo salvaje. Por lo tanto, incluso un alelo letal recesivo puede sobrevivir como alelo menor en el acervo genético . Cuanto menor sea la frecuencia del alelo, es menos probable que resulte en un individuo homocigoto recesivo que no sobrevivirá. Como resultado, estos alelos tienden a sobrevivir a frecuencias muy bajas dentro del acervo genético.

Resumen de la lección

Revisemos. El gen causante de la enfermedad de Tay-Sachs es el gen HEXA . Este gen codifica la enzima beta-hexosaminidasa A, responsable de la degradación normal del gangliósido GM2. El gen HEXA es haplosuficiente , lo que significa que una sola copia del gen funcional es suficiente para mantener la función normal. Sin embargo, si ambas copias del gen codifican una enzima disfuncional, el gangliósido GM2 no se puede degradar en las neuronas y la acumulación excesiva de gangliósido GM2 finalmente mata las neuronas, causando la enfermedad de Tay-Sachs.

Algunos genes son haploinsuficientes , lo que significa que una sola copia de un gen funcional no es suficiente para mantener la función normal. Los trastornos causados ​​por genes haploinsuficientes suelen tener un patrón de herencia dominante. En genética humana, hay muchos ejemplos de condiciones letales recesivas de inicio temprano, pero las condiciones letales dominantes de inicio temprano no pueden establecerse porque el alelo causante matará al individuo antes de que pueda pasar a la siguiente generación.

Los resultados del aprendizaje

Una vez que haya visto esta lección, podrá:

• Indicar la causa de la enfermedad de Tay-Sachs y relacionar la esperanza de vida de quienes la padecen
• Señale la razón por la que ocurre la haplosuficiencia.
• Comprender las implicaciones de los alelos recesivos y los patrones de herencia dominantes.