¿Qué mecanismos regulan la expresión génica en células eucariotas?

Publicado el 1 junio, 2025 por Rodrigo Ricardo

Biologia

Mecanismos que regulan la expresión génica en células eucariotas

La expresión génica en células eucariotas es un proceso altamente regulado que permite a los organismos adaptarse a cambios ambientales, desarrollar tejidos especializados y mantener funciones celulares esenciales. A diferencia de las células procariotas, las eucariotas poseen un núcleo definido y una estructura cromosómica compleja, lo que añade múltiples niveles de control génico. Estos mecanismos incluyen modificaciones epigenéticas, regulación transcripcional, procesamiento del ARN y control traduccional, entre otros.

Uno de los aspectos más fascinantes de la regulación génica en eucariotas es su capacidad para responder a señales intracelulares y extracelulares, lo que garantiza que los genes se expresen en el momento y lugar adecuados. Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario, ciertos genes se activan o reprimen en secuencias precisas para formar órganos y tejidos. Fallos en estos mecanismos pueden derivar en enfermedades como el cáncer o trastornos metabólicos.

En este artículo, exploraremos en profundidad los principales mecanismos que regulan la expresión génica en eucariotas, desde la estructura de la cromatina hasta la degradación del ARN mensajero (ARNm). Cada sección estará respaldada por evidencia científica actualizada, proporcionando una visión integral de este tema fundamental en biología molecular.

1. Modificaciones epigenéticas y estructura de la cromatina

La cromatina, formada por ADN y proteínas histónicas, desempeña un papel crucial en la regulación génica. Su estructura puede adoptar configuraciones más o menos compactas, influyendo directamente en la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN. Cuando la cromatina está altamente condensada (heterocromatina), los genes suelen estar silenciados, mientras que una estructura más relajada (eucromatina) facilita la expresión génica.

Entre las modificaciones epigenéticas más estudiadas se encuentran la metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de las histonas. La metilación del ADN, generalmente en residuos de citosina en regiones promotoras, está asociada con el silenciamiento génico. Por ejemplo, en mamíferos, la metilación del gen XIST es crucial para la inactivación del cromosoma X en hembras.

Por otro lado, las histonas pueden sufrir modificaciones como acetilación, metilación y fosforilación, que alteran su interacción con el ADN. La acetilación de histonas, catalizada por enzimas como las histona acetiltransferasas (HATs), reduce la carga positiva de las histonas, disminuyendo su afinidad por el ADN y permitiendo la transcripción. En contraste, las histona desacetilasas (HDACs) revierten este proceso, promoviendo el silenciamiento génico.

Además, los complejos remodeladores de cromatina, como SWI/SNF, utilizan energía de ATP para desplazar nucleosomas y exponer regiones reguladoras del ADN. Estos mecanismos epigenéticos no solo regulan la expresión génica durante el desarrollo, sino que también pueden heredarse, lo que constituye un campo emergente en la investigación de enfermedades hereditarias y el cáncer.

2. Regulación transcripcional: Factores de transcripción y elementos cis-reguladores

La transcripción es el primer paso en la expresión génica y está finamente controlada por factores de transcripción (FTs) que se unen a secuencias específicas de ADN. Estos FTs pueden ser activadores o represores, dependiendo de los cofactores que recluten. Por ejemplo, el factor de transcripción NF-κB se activa en respuesta a inflamación y promueve la expresión de genes implicados en la respuesta inmune.

Los elementos cis-reguladores, como potenciadores (enhancers) y silenciadores (silencers), son secuencias de ADN no codificante que modulan la transcripción. Los potenciadores pueden estar localizados a miles de pares de bases del gen que regulan y funcionan mediante interacciones con el complejo de iniciación de la transcripción. Un ejemplo notable es el locus de globina β en humanos, donde múltiples potenciadores controlan su expresión durante la eritropoyesis.

Además, la unión de FTs a promotores (regiones cercanas al sitio de inicio de la transcripción) es esencial para el reclutamiento de la ARN polimerasa II. La eficiencia de este proceso depende de la presencia de secuencias consenso como la caja TATA o los elementos GC-rich. Mutaciones en estos elementos pueden alterar drásticamente los niveles de expresión génica, como se observa en enfermedades genéticas como la beta-talasemia.

Otro nivel de regulación lo proporcionan los complejos mediadores, que actúan como puentes entre los FTs y la maquinaria transcripcional basal. Estos complejos integran señales de múltiples vías de señalización, permitiendo una respuesta coordinada a estímulos externos. Estudios recientes han demostrado que alteraciones en componentes del mediador están asociadas con trastornos del desarrollo y cáncer.

3. Procesamiento del ARN: Splicing, edición y poliadenilación

Una vez que el ARN mensajero (ARNm) es transcrito, debe sufrir una serie de modificaciones postranscripcionales antes de ser traducido a proteína. Estas modificaciones son esenciales para garantizar la estabilidad, localización y funcionalidad del ARN. Uno de los procesos más importantes es el splicing, mediante el cual los intrones (secuencias no codificantes) son removidos y los exones (secuencias codificantes) son unidos.

En eucariotas, el splicing es llevado a cabo por el espliceosoma, un complejo ribonucleoproteico que reconoce secuencias consenso en los extremos de los intrones. Existen dos tipos principales de splicing:

Splicing constitutivo: Siempre ocurre de la misma manera, produciendo una única versión del ARNm.
Splicing alternativo: Permite que un mismo gen genere múltiples variantes de proteínas al combinar distintos exones. Este mecanismo es crucial en procesos como la diferenciación neuronal y la respuesta inmune.

Además del splicing, el ARNm sufre poliadenilación, donde se añade una cola de poli(A) en el extremo 3’, la cual protege al ARN de la degradación y facilita su exportación al citoplasma. La longitud de esta cola puede influir en la vida media del ARNm.

Otro mecanismo menos común pero igualmente importante es la edición del ARN, donde enzimas como las ADAR (Adenosine Deaminases Acting on RNA) modifican nucleótidos específicos, alterando la secuencia codificante. Un ejemplo clásico es la edición del ARN del receptor de glutamato en mamíferos, que afecta la permeabilidad al calcio en neuronas.

Defectos en estos procesos están asociados con enfermedades como la atrofia muscular espinal (relacionada con errores en el splicing) y ciertos tipos de cáncer.

4. Regulación postranscripcional: microARNs y proteínas de unión a ARN

Además del procesamiento del ARN, existen mecanismos que controlan su estabilidad y traducción. Uno de los más estudiados es la acción de los microARNs (miRNAs), pequeños ARNs no codificantes de ~22 nucleótidos que se unen a secuencias complementarias en el ARNm, generalmente en la región 3’ no traducida (UTR).

Los miRNAs pueden:

Reprimir la traducción al impedir el reclutamiento del ribosoma.
Promover la degradación del ARNm al reclutar complejos como el exosoma.

Se estima que más del 60% de los genes humanos están regulados por miRNAs, lo que los convierte en reguladores clave de procesos como la proliferación celular, apoptosis y diferenciación. Por ejemplo, el miR-21 está sobreexpresado en muchos cánceres y actúa como un oncogén al suprimir genes supresores de tumores.

Otra capa de regulación la ejercen las proteínas de unión a ARN (RBPs), que influyen en la localización, estabilidad y traducción del ARNm. Algunas RBPs, como HuR, estabilizan ARNs específicos en condiciones de estrés, mientras que otras, como TTP, promueven su degradación.

Estos mecanismos son especialmente importantes en células que requieren respuestas rápidas, como las del sistema inmune, donde la producción de citocinas debe ser finamente ajustada.

5. Control traduccional y modificaciones postraduccionales

Una vez que el ARNm llega al citoplasma, su traducción a proteína es regulada por múltiples factores, incluyendo:

Señales de inicio de la traducción: La estructura secundaria del ARNm cerca del codón de inicio (AUG) puede afectar la eficiencia de reclutamiento del ribosoma.
Factores de iniciación eIFs: Estos complejos proteicos facilitan el ensamblaje del ribosoma. Su actividad puede ser modulada por vías de señalización como mTOR, que responde a nutrientes y factores de crecimiento.

Además, las proteínas recién sintetizadas pueden sufrir modificaciones postraduccionales (PTMs), como fosforilación, ubiquitinación y glicosilación, que alteran su función, localización o estabilidad. Por ejemplo:

La fosforilación de factores de transcripción como p53 regula su actividad en respuesta al daño en el ADN.
La ubiquitinación marca proteínas para su degradación por el proteasoma, un mecanismo clave en el ciclo celular.

Estos procesos aseguran que la célula produzca las proteínas necesarias en el momento adecuado y en las cantidades correctas.

6. Degradación del ARN y control de calidad

La vida media del ARNm es un factor crucial en la regulación génica. Mientras algunos ARNs son altamente estables (como los que codifican histonas), otros son degradados rápidamente para permitir una respuesta dinámica a cambios ambientales.

Los principales mecanismos de degradación incluyen:

Decapitación y deadenilación: La remoción de la caperuza (5’ cap) y la cola de poli(A) expone el ARNm a exonucleasas como XRN1.
Silenciamiento por ARN interferente (siRNA): Similar a los miRNAs, pero con complementariedad perfecta, llevando a la degradación específica de ARNs diana.
Vía de no-go decay (NGD) y nonsense-mediated decay (NMD): Sistemas de control de calidad que eliminan ARNm con codones de paro prematuros o estructuras anómalas.

Estos mecanismos no solo evitan la acumulación de ARNs defectuosos, sino que también permiten una regulación precisa de la expresión génica.