Resistencia a la penicilina: cómo las bacterias resistentes a la penicilina evitan la destrucción

Drogas vs.Bacterias

Imagina que estás afuera jugando al fútbol y te cortas la pierna. Le pone un vendaje y espera a que mejore. Pero, a los pocos días, nota que la piel alrededor del corte se enrojece, se hincha y le duele al tacto, por lo que decide hacer que un médico la revise.

El médico sospecha que tiene una infección por estafilococos, una infección causada por bacterias del género Staphylococcus . Estas bacterias a menudo viven en nuestra piel sin causar ningún síntoma, pero si entran en una herida, pueden causar infecciones. Su médico decide darle antibióticos. Pero, esperemos que elija el correcto …

Echemos un vistazo más de cerca a la infección en su pierna. Si toma una muestra y la mira bajo el microscopio, verá muchas bacterias diminutas creciendo y dividiéndose y sus células inmunes tratando de engullirlas. Uno pensaría que esas pequeñas criaturas no tendrían ninguna posibilidad de sobrevivir, especialmente cuando los antibióticos están ahí para ayudar a su sistema inmunológico a controlar las cosas. Pero no se deje engañar; las bacterias tienen muchos trucos bajo sus diminutas mangas.

Si imaginamos una infección como una batalla entre humanos y bacterias, los antibióticos serían una de nuestras armas más importantes. Pero esas pequeñas bacterias furtivas han desarrollado formas de sobrevivir incluso frente a los antibióticos. Hay muchos antibióticos disponibles en la actualidad, pero casi tan pronto como comienzan a usarse en la clínica, se encuentran bacterias resistentes. En esta lección, veremos más de cerca un ejemplo de resistencia a los antibióticos, la resistencia a la penicilina , que es cuando las bacterias pueden evitar ser destruidas por la penicilina. Exploraremos cómo funciona esto y cómo los desarrolladores de medicamentos intentan contraatacar.

Mecanismos de resistencia a la penicilina

Recuerde que la penicilina mata las bacterias al debilitar sus paredes celulares. La penicilina se dirige específicamente a las enzimas que entrecruzan la capa de peptidoglicano en la pared celular. Dado que la pared celular es tan importante para las bacterias, ¿cómo podría una bacteria sobrevivir al tratamiento con penicilina? Bueno, hay algunas formas diferentes, en realidad.

Resistencia a la penicilina: restringir el transporte

Una estrategia que han desarrollado algunas bacterias Gram negativas es restringir el transporte de moléculas de penicilina hacia la pared celular. Esta primera estrategia es análoga a reforzar los muros de una fortaleza para que los ejércitos invasores no puedan entrar. Recuerde que la penicilina puede difundirse fácilmente en bacterias Gram-positivas porque no tienen una membrana externa. Sin embargo, la penicilina y otros medicamentos deben ingresar a las bacterias gramnegativas a través de canales llamados porinas en sus membranas externas.

Es por eso que algunos tipos de penicilina son ineficaces contra las bacterias Gram negativas; no pueden atravesar las porinas. Sin embargo, existen medicamentos relacionados llamados «penicilinas de amplio espectro» que pueden ingresar a las bacterias a través de estas porinas. La amoxicilina es una de estas penicilinas de amplio espectro.

Algunas bacterias gramnegativas, como E. coli , que pueden causar varios tipos de enfermedades, incluidas las infecciones de la vejiga y la intoxicación alimentaria, son resistentes a las penicilinas de amplio espectro. Estas cepas resistentes pueden tener mutaciones que las hagan producir menos porinas o que reduzcan las aberturas de las porinas. En cualquier caso, puede llegar menos antibiótico a la capa de peptidoglicano, donde debe estar para hacer su trabajo.

Resistencia a la penicilina: modificar las moléculas objetivo

Otro impresionante mecanismo de resistencia a la penicilina es modificar las moléculas diana de la penicilina, las enzimas que entrecruzan el peptidoglicano. Estas moléculas diana se denominan proteínas de unión a penicilina porque, bueno, se unen a la penicilina. Algunas bacterias, como Streptococcus pneumoniae , que pueden causar enfermedades como bronquitis, neumonía e infecciones de oído, utilizan este segundo mecanismo para resistir la penicilina. Las cepas resistentes a menudo tienen proteínas de unión a penicilina mutadas a las que la penicilina ya no puede unirse.

Imaginemos este concepto en un tamaño más grande. Digamos que hay un misil dirigido que destruye específicamente el mortero que mantiene unidas las paredes de piedra. Esta segunda estrategia de resistencia a la penicilina sería como diseñar un tipo de mortero completamente nuevo que los misiles no pueden reconocer y luego usar este mortero para construir todos los muros nuevos.

Resistencia a la penicilina: beta lactamasas

El tercer mecanismo de resistencia a la penicilina es realmente importante. Es en lo que piensan muchos biólogos cuando escuchan la frase «resistente a la penicilina». Las bacterias que usan este tercer mecanismo secretan enzimas que descomponen la penicilina de modo que es ineficaz. Este mecanismo sería análogo a la liberación de una sustancia que desmantelaría los misiles en el aire antes de que pudieran golpear algo. Muy impresionante.

Entonces, ¿cómo funciona esta tercera estrategia? Primero, necesitamos observar la estructura de la molécula de penicilina. La penicilina es un antibiótico betalactámico , lo que significa que es miembro de una clase de antibióticos que tienen un anillo betalactámico en su estructura. El anillo de betalactámicos es esencial para la actividad de la penicilina.

Las bacterias que pueden destruir la penicilina lo hacen secretando enzimas llamadas betalactamasas . Estas enzimas rompen el anillo betalactámico de la penicilina para que el fármaco se vuelva inactivo. Muchas bacterias, como el Staphylococcus que podría estar en ese corte en su pierna, expresan beta-lactamasas, por lo que la penicilina no funciona para tratar estas bacterias.

Resistencia a la penicilina

Dado que muchas bacterias expresan beta-lactamasas ahora, los desarrolladores de fármacos tienen sus propias estrategias para defenderse. Una estrategia es modificar la penicilina haciéndola semisintética. Esto significa que la molécula central de penicilina es producida por el molde Penicillium como de costumbre, pero luego los químicos modifican la molécula en el laboratorio.

Por ejemplo, se pueden agregar cadenas laterales grandes y voluminosas a la penicilina para hacer que el anillo beta-lactámico sea más difícil de acceder y escindir para las beta-lactamasas. La meticilina, un fármaco relacionado con la penicilina, se diseñó de esta forma para que las betalactamasas la escindan con menos facilidad. Otra modificación que se puede hacer a la molécula de penicilina es cambiar la estructura del propio anillo beta-lactámico.

Los fármacos de la familia de los carbapenémicos, como el imipinem, tienen un doble enlace en el anillo vecino, lo que hace que la molécula sea muy resistente a las betalactamasas. Y los monobactamas, como el aztreonam, tienen un solo anillo de betalactámico, no el anillo vecino que está presente en la penicilina. Esto también reduce la eficacia de las betalactamasas contra estos fármacos.

Otra estrategia que utilizan los desarrolladores de fármacos es combinar un antibiótico con un inhibidor de betalactamasa. Un medicamento llamado Augmentin es la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico. El ácido clavulánico no es antimicrobiano en sí mismo, pero inhibe las betalactamasas que una bacteria pueda estar secretando. De esta forma, mejora la eficacia de la amoxicilina.

Todas estas estrategias definitivamente ayudan en la batalla contra las bacterias resistentes a la penicilina. Sin embargo, una y otra vez, las bacterias han desarrollado rápidamente una resistencia a cada nuevo medicamento que sale al mercado. Los antibióticos deben usarse adecuadamente para reducir la presión selectiva extrema que ejercen sobre las bacterias para desarrollar mecanismos de resistencia a los antibióticos.

Resumen de la lección

Volvamos al corte infectado en tu pierna. Si su médico le receta penicilina, ¿funcionará? Bueno, sin probar las bacterias particulares que están causando su infección, ella no lo sabrá con certeza. Pero, dado que piensa que los culpables pueden ser los estafilococos , que a menudo expresan betalactamasas, probablemente le recetará algo más que penicilina por si acaso.

En esta lección, hemos aprendido sobre tres mecanismos que las bacterias pueden utilizar para resistir la penicilina. El primero es restringir el transporte de moléculas de penicilina al interior de la célula. Ciertas cepas de bacterias Gram negativas, como E. coli , pueden expresar menos canales de porina o mutados, lo que los hace resistentes incluso a las penicilinas de amplio espectro que están diseñadas para penetrar mejor en las bacterias Gram negativas.

La segunda estrategia consiste en modificar las moléculas diana de penicilina. Los objetivos de la penicilina son las enzimas que entrecruzan el peptidoglicano, que se denominan proteínas de unión a penicilina . Algunas bacterias, como Streptococcus pneumoniae , han desarrollado proteínas de unión a penicilina mutadas a las que la penicilina ya no puede unirse.

La tercera estrategia, y muy importante, es expresar las enzimas que destruyen la penicilina. Las bacterias que utilizan este mecanismo de resistencia secretan betalactamasas que escinden el anillo betalactámico, lo que hace que la penicilina sea ineficaz. Las especies de Staphylococcus son conocidas por usar este mecanismo, pero muchas otras bacterias también lo usan.

Finalmente, aprendimos que los desarrolladores de medicamentos luchan contra la resistencia a la penicilina al fabricar medicamentos semisintéticos, lo que les permite modificar la penicilina para que las betalactamasas la rompan con menos facilidad. La segunda estrategia principal consiste en tratar a los pacientes con una combinación de antibiótico + inhibidor de betalactamasa. De esta forma, el fármaco será más eficaz, porque se inhibirán las betalactamasas que secretan las bacterias.

Los resultados del aprendizaje

Después de completar esta lección, es posible que pueda:

• Tenga en cuenta tres formas en que las bacterias resisten la penicilina
• Clasifique las formas en que los desarrolladores de fármacos han intentado superar estas resistencias a la penicilina.
• Recuerde la razón por la que el tratamiento con un antibiótico más un inhibidor de betalactamasa puede ser eficaz contra cepas de bacterias resistentes.

Rodrigo Ricardo Editor y fundador