Empalme alternativo de genes: definición, mecanismo y regulación

Introducción

Figura 1: El empalme alternativo permite a las células juntar segmentos de ADN para crear múltiples proteínas a partir de un gen.

¿Ha leído alguna vez que los humanos son un 44% genéticamente similares a una mosca de la fruta? Estoy seguro de que cuando vio eso, probablemente se preguntó: ‘¿Cómo diablos puede un insecto ser casi un 50% similar a mí?’ Bueno, es la verdad! Los seres humanos tienen aproximadamente cinco veces la cantidad de proteínas (o rasgos) que las moscas de la fruta, pero solo el doble de genes.

Las células tienen que producir muchas proteínas para funcionar correctamente. Para los organismos con células más complejas, necesitan tener proteínas ligeramente diferentes para realizar funciones similares en diferentes orgánulos. En los organismos multicelulares, se deben producir diferentes proteínas con la misma función para diferentes órganos del cuerpo. En lugar de tener docenas de genes para producir proteínas separadas para cada ubicación, las células utilizarán el empalme de genes alternativo para generar diferentes formas de la proteína a partir de un gen, como se muestra en la Figura 1.

Estructura genética

Figura 2: Los genes se encuentran en los cromosomas y contienen las instrucciones para producir las proteínas que hacen que una célula funcione.

Antes de comenzar, hagamos una breve revisión de algunas cosas que debe comprender antes de discutir el empalme de genes alternativo. Primero, ¿qué es un gen? Bueno, un gen es básicamente un tramo de ADN que codifica una proteína. Los genes se encuentran en los cromosomas en los núcleos de las células que componen un organismo, como se muestra en la Figura 2. Los genes contienen las secuencias que le indican a la célula cómo producir las proteínas que necesita para funcionar. La región codificante es la parte del gen que contiene la secuencia de ADN que le dice a la célula cómo crear un rasgo.

Figura 3: La región codificante contiene secuencias que pertenecen al gen (exones) y secuencias que deben eliminarse (intrones)

Si observa más de cerca la región de codificación, verá que está hecha de cosas llamadas exones e intrones (Figura 3). Como cualquier conjunto de instrucciones, los genes tienen palabras adicionales que puede omitir. Los intrones son secuencias intermedias que se eliminarán y, por lo general, no aparecen en la proteína; son como las partes molestas de las instrucciones que nadie lee. Los exones son la región expresada del gen; las secuencias de exones serán parte del ARNm final que codifica la proteína. Los exones son fundamentales para la construcción del gen.

Empalme

Figura 4: El ARN debe procesarse antes de que pueda salir del núcleo.

Estamos discutiendo empalmes alternativos, pero ¿qué empalmes ? El empalme ocurre normalmente cuando los genes se convierten del ADN en una proteína en las células eucariotas (cualquier célula que tenga un núcleo). Antes de que el ARN pueda salir del núcleo para convertirse en una proteína, se cortan los intrones y se pegan los exones. El empalme se puede comparar con las notas de Cliff para producir una proteína en el sentido de que prepara un ARN con solo la información necesaria para producir proteína.

Figura 5: El empalme alternativo permite que un gen produzca múltiples versiones ligeramente diferentes de una proteína.

Para algunos genes, el empalme genera un producto genético o proteína, los exones solo se pueden unir de una manera. El empalme alternativo permite que los exones se unan de diferentes maneras para generar múltiples proteínas con funciones ligeramente diferentes, llamadas isoformas.

Volviendo a la analogía de las instrucciones, el empalme alternativo se puede comparar con un libro de instrucciones para muebles convertibles. El libro de instrucciones de la cuna de mi hijo tenía instrucciones para hacer una cuna, una cama para niños pequeños y una cama de tamaño completo con las mismas partes. Así es exactamente como funciona el empalme alternativo. Los mismos exones o partes se pueden juntar de diferentes maneras para producir proteínas similares con funciones ligeramente diferentes.

Tipos de empalmes alternativos

Salto de exón

Figura 6: La omisión de exones crea versiones más pequeñas de una proteína al eliminar los exones.

El método más común de empalme alternativo es la omisión de exón, que es exactamente lo que parece; algunos exones quedan fuera del ARNm final. Cuando se traduce, el ARNm más corto creará una proteína más pequeña.

Exones mutuamente excluyentes

Figura 7: Los exones mutuamente excluyentes no pueden estar juntos en el uso final del ARNm para codificar un gen.

Los exones mutuamente excluyentes son exones que no pueden estar en la misma transcripción. Si el mRNA final incluye un exón, el otro no puede estar en el mRNA como se muestra en la Figura 7.

Retención de intrones

Figura 8: Pueden crearse versiones alternativas de una proteína incluyendo secuencias de intrones.

Se pueden generar ARNm alternativos de un gen al incluir intrones en el ARNm en lugar de eliminarlos. En la Figura 8, se crea un ARNm más grande al incluir el intrón.

Decidir qué proteína hacer

Figura 9: El empalme se produce en el empalme, que es una colección de enzimas que cortan los intrones y ligan (o pegan) los exones.

Spliceosomas regulan y empalme de control en las células. Están hechos de enzimas llamadas ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (pronunciado snRNP). La forma en que funcionan los snRNP es reconociendo las secuencias conservadas en los sitios de empalme, eliminando los intrones y luego pegando los exones juntos.

El empalme alternativo está controlado por elementos reguladores de empalme (SRE). Algunos SRE, llamados SRE que actúan en cis, se encuentran en las secuencias de genes. Estas secuencias promueven o inhiben el corte y empalme de un exón o intrón al traer las herramientas necesarias al espliceosoma. Puede pensar en los SRE que actúan en cis como el índice de un manual de instrucciones para hacer muebles convertibles. El índice le dice exactamente dónde debe ir para hacer la cama para niños pequeños en lugar de la cuna.

Los SRE que actúan en cis le dicen al espliceosoma exactamente dónde unirse para crear la isoforma alternativa que la célula necesita. También hay SRE que se encuentran fuera de las secuencias de genes llamadas SRE que actúan en trans . Estos elementos varían desde secuencias de genes hasta proteínas, pero cada uno de ellos es una pista del empalme en cuanto a qué isoforma se necesita hacer.

Podemos pensar en las SRE transactivas como la razón por la que elegiríamos construir una cama de tamaño completo sobre una cuna. Entonces, si miro a mi hijo y está en cuarto grado, podría ser el momento de volver a ensamblar los ‘exones’ que hacen de su cuna una cama de tamaño completo. No hay nada en el manual de instrucciones o en el gen que me diga esto, pero claramente mi hijo es demasiado grande (y probablemente demasiado viejo) para una cuna.

Empalme y enfermedad humana

Figura 10: El empalme alternativo puede conducir a proteínas inactivas o con una nueva función que puede dañar la célula.

Algunas enfermedades humanas son causadas por empalmes alternativos, incluida la enfermedad de Alzheimer y algunos cánceres. Como se muestra en la Figura 12, a veces el empalme alternativo conduce a la producción de proteínas que funcionan mal. Si alguna vez ha oído hablar del gen BRCAI , entonces sabrá que está asociado con el desarrollo del cáncer de mama. El gen tiene una función normal en nuestras células y es controlar el crecimiento celular. Las personas que heredan una forma mutante del gen BRCAI son más susceptibles a los cánceres de mama y de ovario. Aunque no se ha establecido el mecanismo exacto, los eventos de corte y empalme alternativos del gen BRCAI están relacionados con el desarrollo de cáncer en personas con una forma mutante de BRCAI .

Resumen de la lección

El empalme es un proceso que ocurre en el núcleo de las células y que elimina secuencias que no son necesarias para producir una proteína. El empalme alternativo permite que la célula produzca múltiples proteínas a partir de un gen al juntar los exones de diferentes maneras.

Rodrigo Ricardo Editor y fundador