Inhibidores de la síntesis de ADN / ARN: cómo las rifamicinas y quinolonas matan las bacterias

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

En una célula bacteriana, o en cualquier tipo de célula, los ácidos nucleicos ADN y ARN son moléculas increíblemente importantes. Cuando una célula se divide, primero debe replicar su ADN para darle a la nueva célula lo que básicamente equivale a su manual de instrucciones de por vida. Y en la vida diaria de una célula, la transcripción de ADN en ARN es un paso importante en la línea de ensamblaje que crea proteínas. Es fácil ver que si se inhibe la síntesis de ADN o ARN, ¡una célula no podrá hacer nada en absoluto!

Entonces, inhibir la síntesis de ácidos nucleicos suena como una gran estrategia para un antibiótico. Y afortunadamente para nosotros, las enzimas que llevan a cabo la síntesis de ADN y ARN son lo suficientemente diferentes entre células eucariotas y procariotas como para lograr una toxicidad selectiva. En esta lección, aprenderemos sobre dos clases principales de antibióticos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos : rifamicinas y quinolonas. Veremos cómo funcionan estos antibióticos, por qué son selectivamente tóxicos y cómo las bacterias pueden volverse resistentes a ellos.

Rifamicinas

Las rifamicinas son una familia de antibióticos que inhiben la ARN polimerasa bacteriana. Las rifamicinas actúan uniéndose a la ARN polimerasa dependiente del ADN bacteriano, la enzima responsable de la transcripción del ADN en ARN. Se cree que la molécula de antibiótico se une a la polimerasa de tal manera que crea una pared que evita que la cadena de ARN se alargue. Las rifamicinas son antibióticos bactericidas. En presencia de rifamicinas, las bacterias no pueden transcribir ningún gen que necesitan para llevar a cabo sus funciones normales, por lo que mueren.

Las rifamicinas son antibióticos de amplio espectro, lo que significa que son efectivos contra muchos tipos de bacterias, incluidas las bacterias gramnegativas, grampositivas e intracelulares obligadas. Existen dos motivos principales para esto. Primero, la molécula de rifamicina puede penetrar bien en células y tejidos. Esto significa que, a diferencia de algunos antibióticos que no pueden atravesar ciertos tipos de paredes celulares bacterianas, las rifamicinas casi siempre pueden ingresar y obtener acceso a su enzima objetivo. Y segundo, la ARN polimerasa bacteriana está bien conservada incluso entre bacterias muy diferentes. Esto significa que la estructura de la enzima es lo suficientemente similar como para que las rifamicinas puedan unirse bien a su objetivo en diversos tipos de bacterias.

¿Y cómo consiguen las rifamicinas una toxicidad selectiva? Después de todo, ¡nuestras células también necesitan ARN polimerasas! Afortunadamente para nosotros, las rifamicinas no se unen a las ARN polimerasas eucariotas, por lo que nuestras propias células pueden continuar transcribiendo genes normalmente incluso cuando estamos tomando estos antibióticos.

El miembro más conocido y eficaz de la familia de la rifamicina es la rifampicina , que también se conoce como rifampicina . Un uso importante de la rifampicina es el tratamiento de enfermedades micobacterianas, como la tuberculosis y la lepra. Dado que las micobacterias son bacterias intracelulares obligadas, viven dentro de las células huésped, donde están protegidas contra muchos antibióticos que no pueden entrar. Las rifamicinas pueden penetrar bien en las células y los tejidos, por lo que son una buena primera opción para las infecciones por micobacterias. Sin embargo, como ocurre con cualquier antibiótico, existen bacterias resistentes a las rifamicinas. La forma más común de que las bacterias se vuelvan resistentes a las rifamicinas es adquirir mutaciones que alteren la estructura de la ARN polimerasa de tal manera que las rifamicinas no se puedan unir a ella también.

Quinolonas y fluoroquinolonas

La segunda clase principal de antibióticos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos son las quinolonas y sus derivados, las fluoroquinolonas . Estos son antibióticos sintéticos que se desarrollaron por primera vez en la década de 1960. Los fármacos de esta familia, como el ácido nalidíxico, la ciprofloxacina y la norfloxacina, actúan inhibiendo las enzimas necesarias para la síntesis de ADN bacteriano. Entonces, a diferencia de las rifamicinas, que inhiben la transcripción del ADN en ARN, las quinolonas y fluoroquinolonas inhiben la replicación del ADN. Pero afortunadamente para nosotros, no se unen a las enzimas eucariotas para la replicación del ADN, por lo que son selectivamente tóxicos.

El principal objetivo de las quinolonas y fluoroquinolonas, especialmente en las bacterias gramnegativas, es la enzima ADN girasa, también conocida como topoisomerasa II. Esta enzima normalmente alivia el estrés torsional durante la replicación del ADN. Qué significa eso? Bueno, a medida que la horquilla de replicación se mueve a lo largo del cromosoma bacteriano, la hebra de ADN que está frente a ella se vuelve superenrollada o excesivamente retorcida. La ADN girasa se une al ADN, corta una de las hebras y permite que se desenrolle un poco antes de volver a sellar la hebra. Pero cuando hay quinolonas o fluoroquinolonas, la ADN girasa se inhibe y no puede volver a sellar las cadenas de ADN. Esto hace que el cromosoma bacteriano se rompa en pequeños fragmentos, y este daño extenso del ADN mata a la bacteria.

En las bacterias Gram-positivas, el objetivo principal de las quinolonas y fluoroquinolonas es una enzima relacionada llamada topoisomerasa IV. Esta enzima normalmente separa los cromosomas hijos interconectados entre sí una vez finalizada la replicación del ADN. Cuando la topoisomerasa IV es inhibida por estos antibióticos, ocurre el mismo resultado: la bacteria muere debido a la rotura del ADN. Toda esta charla sobre la muerte bacteriana nos permite saber que las quinolonas y fluoroquinolonas son antibióticos bactericidas. ¿Y su espectro de actividad ? Las quinolonas, como el ácido nalidíxico, tienen un espectro de actividad bastante estrecho y funcionan mejor contra las bacterias Gram negativas. Se utilizan con mayor frecuencia para tratar infecciones de la vejiga.

Las fluoroquinolonas, por otro lado, actúan contra las bacterias Gram negativas y también contra algunas bacterias Gram positivas, lo que significa que tienen un espectro relativamente amplio de actividad antibacteriana. La fluoroquinolona ciprofloxacina se hizo famosa a principios de la década de 2000 cuando se usó para tratar las infecciones por ántrax, que son causadas por la bacteria Gram-positiva Bacillus anthracis . La ciprofloxacina también se puede usar para tratar muchos otros tipos de infecciones.

Como puede sospechar, aunque las quinolonas y fluoroquinolonas funcionan muy bien, las bacterias pueden volverse resistentes a ellas. La principal forma en que esto puede suceder es si las bacterias adquieren mutaciones que cambian la estructura de las enzimas diana de los antibióticos, la ADN girasa y la topoisomerasa IV.

Resumen de la lección

Hoy, hemos visto cómo los antibióticos pueden detener algunas de las funciones más importantes de las células bacterianas, la síntesis de los ácidos nucleicos ADN y ARN. Aprendimos sobre dos clases principales de antibióticos , las rifamicinas y las quinolonas y fluoroquinolonas.

Las rifamicinas inhiben la ARN polimerasa bacteriana, impidiendo la transcripción, y son especiales porque pueden penetrar bien en células y tejidos. El antibiótico rifamicina más conocido es la rifampicina , y uno de sus principales usos es en el tratamiento de infecciones por micobacterias, como la tuberculosis y la lepra. Este medicamento es una buena opción porque las micobacterias viven dentro de las células huésped y, por lo tanto, son difíciles de alcanzar con muchos antibióticos.

Las quinolonas y fluoroquinolonas inhiben la replicación del ADN al dirigirse a las enzimas bacterianas ADN girasa, también conocida como topoisomerasa II y topoisomerasa IV. La ADN girasa desenrolla el ADN durante la replicación para aliviar el estrés torsional, y la topoisomerasa IV separa los cromosomas hijos después de la replicación. Cuando estos importantes enzimas son inhibidos por los antibióticos, se produce la rotura del ADN y las bacterias mueren debido al extenso daño del ADN. El ácido quinolona nalidíxico se usa a menudo para tratar infecciones de la vejiga y la fluoroquinolona ciprofloxacina se usa para tratar muchas infecciones, incluido el ántrax.

Los resultados del aprendizaje

Una vez que haya terminado con esta lección, tendrá la capacidad de:

• Describir cómo funcionan las rifamicinas y su característica única.
• Proporcione un ejemplo de un antibiótico de rifamicina e identifique las enfermedades que trata.
• Explicar cómo funcionan las quinolonas y fluoroquinolonas.
• Identificar un ejemplo de un antibiótico de quinolina y fluoroquinolona y qué infección trata cada uno.