Medicamentos antirretrovirales: cómo funcionan los medicamentos contra el VIH

Virus de inmunodeficiencia humana

Si alguien le preguntara qué infección en todo el mundo desea evitar, ¿qué le diría? Muchos de nosotros diríamos VIH, o Virus de Inmunodeficiencia Humana, el virus que causa el SIDA, que es una enfermedad que debilita de manera devastadora el sistema inmunológico humano. El VIH es un virus realmente aterrador para la mayoría de las personas y por una buena razón.

Permanece quieto en el cuerpo durante años antes de causar cualquier síntoma, por lo que las personas que ni siquiera saben que lo tienen pueden transmitirlo a otros a través de la sangre y los fluidos corporales. Si se le permite seguir su curso y convertirse en SIDA, eventualmente debilita el sistema inmunológico tanto que el paciente morirá de infecciones raras que nunca serían un problema para una persona sana.

Y quizás aún más aterrador, el virus del VIH está diseñado para una evolución rápida porque comete muchos errores al copiar su propio genoma para crear nuevas partículas de virus. En una persona infectada, lo más probable es que se produzca una mutación en cada una de las posiciones del genoma del VIH varias veces al día. Detente y piensa en eso por un minuto.

Los virus en el cuerpo de una persona infectada cambian constantemente, lo que ayuda al VIH a volverse resistente tanto al sistema inmunológico como a los medicamentos que se usan para tratarlo. Como resultado, las infecciones por VIH siempre deben tratarse con una combinación de medicamentos, de modo que si surge un virus que es resistente a un medicamento, lo más probable es que siga siendo susceptible a los otros medicamentos del régimen de tratamiento.

Cada hora, casi 300 personas se infectan con el VIH en todo el mundo. Y el 97% de las personas infectadas por el VIH viven en países de ingresos bajos y medianos donde a menudo no tienen acceso a una buena atención médica ni a medicamentos costosos. Dicho esto, los medicamentos que están disponibles actualmente para combatir el VIH han cambiado drásticamente el panorama de la enfermedad. Para las personas que tienen la suerte de tener acceso a los mejores medicamentos, la infección por VIH ya no significa una muerte segura a causa del SIDA. Sin embargo, deben ceñirse religiosamente a un régimen de medicamentos complicado que puede incluir hasta 40 píldoras al día.

En esta lección, aprenderemos sobre los medicamentos antirretrovirales y cómo funcionan. El nombre ‘antirretroviral’ realmente significa un medicamento que se usa para combatir cualquier retrovirus o virus de ARN que inserta una copia de ADN de su material genético en el genoma de una célula huésped. Sin embargo, hoy en día, el término ‘medicamentos antirretrovirales’ se refiere específicamente a los medicamentos que se utilizan para tratar el VIH, ya que es una enfermedad retroviral tan importante.

A medida que analicemos los distintos fármacos, veremos dónde actúan en el ciclo de replicación del virus. No es tan importante recordar todos los nombres de los medicamentos que se mencionan aquí. Lo más importante es aprender las diferentes estrategias que se pueden utilizar para bloquear la infección por VIH.

Inhibidores de entrada / fusión

Al comienzo de su ciclo de replicación, el VIH se adhiere a moléculas receptoras en el exterior de las células T colaboradoras, que son un tipo importante de célula inmunitaria en nuestro cuerpo. Después de unirse a estos receptores, la membrana del VIH se fusiona con la membrana plasmática de la célula T y el contenido viral ingresa a la célula.

Estos son pasos clave en la infección por VIH. Como todos los virus, el VIH no puede replicarse ni hacer copias de sí mismo si no entra en las células huésped. Por lo tanto, los medicamentos que pueden evitar que el VIH entre en las células T serían muy prometedores.

Hasta ahora, solo unos pocos medicamentos antirretrovirales utilizan esta estrategia. El primero es maraviroc, que se adhiere a uno de los receptores del VIH en las células T, evitando que el virus se una. El segundo es la enfuvirtida, que bloquea la fusión de la membrana viral con la membrana plasmática de las células T. Puede imaginarse las estrategias de estos medicamentos como bloquear todas las puertas de una casa para que el virus no pueda entrar.

Inhibidores de la transcriptasa inversa

Una vez que el VIH está dentro de una célula T, necesita usar su material genético para crear nuevas copias de sí mismo. El VIH es un virus de ARN y primero necesita convertir su material genético en ADN para que sus proteínas puedan ser expresadas por la célula. Convenientemente, el VIH ha traído consigo su propia enzima llamada transcriptasa inversa, que hace una copia del ADN del genoma del ARN del virus.

Muchos fármacos antirretrovirales importantes se dirigen a la transcriptasa inversa. Dos clases importantes de medicamentos contra el VIH son los inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI / NtRTI) . Recuerde que un nucleósido es un nucleótido sin el grupo fosfato, por lo que es un azúcar pentosa unido a una base nitrogenada. Cuando se agregan uno o más grupos fosfato a un nucleósido, se convierte en un nucleótido. El ADN y el ARN están hechos de cadenas de nucleótidos.

Los NRTI son análogos de nucleósidos y nucleótidos. Resulta que los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden inhibir muy bien la transcripción inversa. Estos análogos son como componentes falsos señuelos de la cadena de ADN que el virus necesita fabricar. Compiten con los nucleósidos y nucleótidos reales de la célula. He aquí cómo: cuando la transcriptasa inversa inserta uno de los análogos en la cadena de ADN en crecimiento, en lugar de un nucleótido real, la síntesis de ADN se detiene. Esto se debe a que los análogos no tienen la estructura química adecuada para que se agregue el siguiente nucleótido a la cadena. Ejemplos de estos medicamentos son zidovudina (AZT), un análogo de nucleósido y tenofovir, un análogo de nucleótido.

Pero espere un minuto, ¿qué pasa con la toxicidad selectiva? Nuestras células también tienen que sintetizar ADN cuando se replican. Si un paciente está siendo tratado con un nucleósido o análogo de nucleótido, ¿qué pasará con sus células normales? Resulta que esto no es un gran problema porque la ADN polimerasa, la enzima que nuestras células usan para sintetizar ADN, no se une muy bien a estos medicamentos análogos.

También hay otra clase de inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos ni análogos de nucleótidos. Por suerte para nosotros, su nombre es bastante fácil de recordar: Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) . Son inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa. Un ejemplo de NNRTI es la nevirapina. Se une a la transcriptasa inversa y cambia su estructura de modo que el sitio activo se interrumpe. Es como si una llave se doblara demasiado, ya no podría abrir puertas. En este ejemplo, el fármaco es lo que dobla la llave, haciéndola no funcional.

Las tres clases de inhibidores de la transcriptasa inversa producen el mismo efecto: el ADN no se puede sintetizar. Por lo tanto, el VIH no puede convertir su genoma de ARN en una versión de ADN que pueda usarse en nuestras células para producir nuevos virus.

Inhibidores de la integrasa

Imaginemos que un virus del VIH no ha encontrado los medicamentos que hemos mencionado hasta ahora. Se las arregló para ingresar a una célula huésped y usar su transcriptasa inversa para convertir su genoma de ARN en ADN. Ahora quiere incorporar su genoma en el genoma de la célula huésped para que el material genético viral pueda replicarse y las proteínas virales puedan expresarse.

Esto se logra mediante una enzima del VIH llamada integrasa. Su nombre es fácil de recordar porque integra el material genético viral en el genoma de la célula huésped. Puede imaginarlo pensando en poner páginas en una fotocopiadora para que puedan fotocopiarse. Los inhibidores de la integrasa , como el fármaco raltegravir, inhiben la integrasa, deteniendo este importante paso en el ciclo de replicación del VIH. Estas drogas son como alguien que le impide poner sus páginas en la fotocopiadora.

Inhibidores de la proteasa

Bien, digamos que el VIH ha entrado con éxito en una célula y ha convertido su genoma de ARN en ADN. El ADN también se ha integrado en el genoma de la célula huésped. Ahora, utilizando la propia maquinaria de la célula, expresará sus proteínas utilizando el “dogma central” normal: el ADN se transcribe en ARN, que se traduce en proteína.

Lo que pasa con el VIH es que sintetiza todas sus proteínas importantes, incluidas las enzimas de las que hemos oído hablar hoy, como la transcriptasa inversa, la integrasa, etc., como grandes cadenas polipeptídicas con múltiples proteínas conectadas entre sí. Para utilizar estas proteínas y formar una partícula viral madura, primero debe separar las proteínas entre sí, utilizando su propia enzima proteasa.

Los inhibidores de la proteasa del VIH , como atazanavir, indinavir y saquinavir, tienen secuencias de aminoácidos señuelo que coinciden con las secuencias de la gran cadena polipeptídica que la proteasa del VIH necesita cortar. Si la proteasa está ocupada cortando estos medicamentos, no logrará cortar las proteínas reales del VIH y, por lo tanto, no se formarán partículas maduras del VIH.

Resumen de la lección

En esta lección, analizamos varios pasos del ciclo de replicación del VIH y observamos dónde actúan seis clases principales de medicamentos antirretrovirales. En estos días, el término medicamentos antirretrovirales se refiere casi exclusivamente a los medicamentos que se utilizan para tratar la infección por VIH, aunque el VIH no es el único retrovirus que infecta a los seres humanos.

Vimos que los inhibidores de entrada y fusión bloquean la unión del VIH a sus receptores en las células T colaboradoras y la fusión de su membrana con la membrana plasmática de las células T.

A continuación, nos enteramos de que hay tres clases principales de inhibidores de la transcriptasa inversa que previenen la conversión del genoma del ARN del VIH en ADN dentro de la célula huésped. Existen nucleósidos y análogos de nucleótidos (NRTI y NtRTI), que compiten con los nucleótidos reales para ser incluidos en la cadena de ADN en crecimiento y evitan que se alargue más. También hay inhibidores no nucleósidos (NNRTI) que se unen a la transcriptasa inversa y cambian la estructura de su sitio activo para que ya no funcione.

También descubrimos que los inhibidores de la integrasa bloquean la integración del material genético del VIH en el genoma de la célula huésped, por lo que no se puede replicar y expresar en proteínas.

Finalmente, los inhibidores de proteasa evitan que la enzima proteasa del VIH corte los polipéptidos del VIH en proteínas que necesita para formar partículas virales maduras.

Es importante destacar que aprendimos que estos medicamentos siempre deben usarse en combinación para tratar el VIH porque el virus muta muy rápido. Si un virus se vuelve resistente a un medicamento, es mejor si hay varios otros medicamentos presentes a los que aún será susceptible.

Los resultados del aprendizaje

Después de ver esta lección, debería poder:

• Identificar los pasos del ciclo de replicación del VIH.
• Describir cómo funcionan los medicamentos antirretrovirales para tratar infecciones.
• Explicar por qué los medicamentos antirretrovirales deben usarse en combinación con otros.