Variabilidad fenotípica
La genética humana puede ser complicada, especialmente cuando se piensa en todos los diferentes tipos de herencia que son posibles. Al menos hay algunas condiciones genéticas que son simples, como las condiciones autosómicas dominantes, ¿verdad? Bueno, ¡no tan rápido! Estamos hablando de biología aquí, y una de las lecciones más importantes que he aprendido a lo largo de los años es que casi siempre hay una excepción a la regla cuando se trata de sistemas biológicos. Esto también se aplica a las condiciones humanas dominantes.
Verá, cuando una persona hereda un alelo dominante, esperamos que exhiba un rasgo particular o un conjunto de rasgos que constituyen una condición o síndrome. Sin embargo, lo que encontramos en realidad es que un alelo dominante afectará a diferentes personas de diferentes maneras, e incluso personas con el mismo genotipo específico pueden mostrar variabilidad fenotípica o una variedad de fenotipos diferentes . Hay dos términos técnicos que los genetistas utilizan para describir la variabilidad fenotípica: expresividad y penetrancia .
Expresividad
La expresividad es la medida en que se expresa un rasgo o condición. En otras palabras, la expresividad se refiere a cuán leve o grave es el fenotipo y cuáles de las características distintivas de la afección están presentes en el fenotipo. Muchas condiciones genéticas se han identificado como un conjunto de características que ocurren juntas. Estas afecciones se denominan síndromes y son agrupaciones de características reconocibles que ocurren juntas y tienen una causa común. Los síndromes genéticos suelen ser bastante variables en su expresividad.
Tomemos, por ejemplo, el raro síndrome autosómico dominante Síndrome de Peutz-Jeghers, al que llamaremos PJS para abreviar. PJS es un síndrome en el que los individuos afectados tienen las siguientes características. La primera característica son las manchas oscuras que recuerdan a las pecas dentro y alrededor de la boca y los labios y, a veces, en los dedos de las manos y los pies. Este es un dibujo de hermanas gemelas que tienen PJS. Las manchas alrededor de la boca son ejemplos de cómo suelen verse las manchas en los pacientes con PJS.
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La segunda característica es un alto número de pólipos gastrointestinales, que son básicamente excrecencias de la pared intestinal. En este diagrama simplificado, puede ver un pólipo que crece en la pared intestinal y un instrumento que un médico puede usar para extirpar pólipos del tracto gastrointestinal.
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La tercera característica de PJS es un mayor riesgo de varios tipos de cáncer. Todas estas características son sellos distintivos de PJS, pero existe mucha variabilidad entre los individuos para cada una de estas características, y no todos los pacientes con PJS exhiben las tres. Algunas personas pueden tener manchas oscuras alrededor de la boca y muchos pólipos gastrointestinales pero nunca desarrollar cáncer, mientras que otras pueden tener pocos pólipos, ninguna mancha oscura y desarrollar varios tumores cancerosos durante su vida.
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La expresividad no solo se refiere a la cantidad de características que tiene un paciente; también puede referirse a la gravedad de cualquier característica única o la gravedad de toda la afección en su conjunto. Por ejemplo, en PJS, el número de pólipos gastrointestinales varía significativamente de un paciente a otro. Algunos tienen solo unos pocos, mientras que otros pueden tener cientos a lo largo de su vida.
Además, una susceptibilidad general a múltiples tipos de cánceres introduce una variabilidad inherente a esta condición. Es difícil determinar si la gravedad de algo como el riesgo de cáncer cambia de un paciente a otro. Sin embargo, es evidente que algunos pacientes desarrollan formas de cáncer más graves y agresivas que otros, por lo que en este sentido, la gravedad de los cánceres resultantes es variable.
Causas potenciales de expresividad variable
Entonces, ¿cuál es la causa de esta variación en la expresividad? Nadie puede decir con certeza que conoce la causa exacta de la variabilidad o que incluso existe una sola causa. Pero dos de las explicaciones más populares son: 1. Los antecedentes genéticos de una persona pueden influir en la expresividad de los rasgos dominantes , y 2. Diferentes mutaciones específicas dentro del gen causante pueden causar diferencias en la expresividad entre pacientes.
Por ejemplo, una mutación de PJS en una familia puede crear una proteína completamente ineficaz para ser producida, mientras que una mutación de PJS en una segunda familia puede crear una proteína que es solo parcialmente defectuosa. El razonamiento aquí es que la familia con la mutación más grave también tendría síntomas más graves.
Sin embargo, esta teoría tiene muchas críticas, basada en datos recopilados de varias familias de PJS donde los miembros de la familia tenían expresividad variable a pesar de que todos compartían la misma mutación. En una familia, un padre con PJS solo tenía pólipos, su hijo solo tenía manchas oscuras y su hija tenía tanto pólipos como manchas oscuras. En verdad, la expresividad parece estar influenciada por muchos factores, que pueden incluir factores ambientales desconocidos o incluso el azar.
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Penetrancia
Si bien la expresividad es una medida de variabilidad muy cualitativa, la penetrancia es una medida más cuantitativa. La penetrancia es el porcentaje de individuos con un alelo dominante que también exhiben el fenotipo dominante. Ahora sé que algunos de ustedes se están rascando la cabeza porque asumimos que si una persona tiene un gen dominante, también tendrá el fenotipo dominante. Esto es cierto para algunas afecciones, como PJS, que se cree que tiene una penetrancia del 100% o muy cerca de ella. Sin embargo, muchas enfermedades no siguen tan fielmente la genética mendeliana. Se dice que estas condiciones tienen penetrancia incompleta, y se puede hacer una estimación del porcentaje de penetrancia a partir de genealogías y datos de antecedentes familiares, y ahora también se puede utilizar la secuenciación de ADN.
Retinosis pigmentaria 11
Para ayudar a demostrar la diferencia entre penetrancia y expresividad, echemos un vistazo a otra condición autosómica dominante llamada retinosis pigmentaria 11, que abreviaremos como RP11. RP11 sigue el mismo patrón invariante en todos los individuos afectados. Primero, la persona experimenta pérdida del campo visual y ceguera nocturna en la adolescencia, y luego la enfermedad progresa hasta el punto de que la mayoría de las personas se consideran legalmente ciegas cuando llegan a los treinta, aunque la pérdida total de la visión es poco común.
En RP11, los síntomas, la gravedad y la edad de aparición son muy consistentes entre los individuos afectados, incluso de diferentes familias. Sin embargo, se estima que la penetrancia de RP11 está en algún lugar en el rango del 60-70%. Esto significa que aproximadamente una de cada tres personas que portan la mutación no se ve afectada por completo, pero aún puede transmitir el gen y la afección a sus hijos.
Ahora hemos analizado dos condiciones autosómicas dominantes diferentes: una que muestra una penetrancia completa y una expresividad muy variable y otra que muestra una penetrancia incompleta y muy poca variación en la expresividad. Sin embargo, la penetrancia y la expresividad no se excluyen mutuamente; hay muchas otras condiciones genéticas que exhiben penetrancia incompleta y expresividad variable.
Las causas de la penetrancia incompleta han demostrado ser tan esquivas como las causas de la expresividad variable. Por ahora, no parece haber una sola causa universal de penetrancia incompleta en todas las condiciones genéticas. En cambio, parece que las teorías de condiciones específicas pueden ser necesarias para explicar las causas de la penetrancia incompleta.
Resumen de la lección
En resumen, aunque las condiciones autosómicas dominantes pueden parecer simples y directas, en realidad, la mayoría de estas condiciones son en realidad un poco más complicadas. Los alelos dominantes a veces afectan a diferentes personas de diferentes maneras, e incluso las personas con el mismo genotipo específico pueden mostrar variabilidad fenotípica o una variedad de fenotipos diferentes. Hay dos términos técnicos que los genetistas utilizan para describir la variabilidad fenotípica: expresividad y penetrancia.
La expresividad es la medida en que se expresa un rasgo o condición. En otras palabras, la expresividad se refiere a cuán leve o grave es el fenotipo y cuáles de las características distintivas de la afección están presentes. La penetrancia es el porcentaje de individuos con un alelo dominante que también exhibe el fenotipo dominante. Para una afección genética como la retinosis pigmentaria 11, que tiene solo alrededor del 60-70% de penetrancia, significa que aproximadamente dos tercios de las personas que tienen el alelo causante también sufrirán la afección. Mientras tanto, el otro treinta y tantos por ciento no mostrará ningún signo de la afección en absoluto. Como resultado, incluso las afecciones autosómicas dominantes a veces se saltan generaciones si la afección muestra una penetrancia incompleta.
Los resultados del aprendizaje
Terminar esta lección debería prepararte para:
- Definir variabilidad fenotípica, expresividad y penetrancia.
- Dar ejemplos de diferentes niveles de expresividad y penetrancia.
- Identificar algunas posibles causas de variación en la expresividad.
- Comprender cómo es posible que las enfermedades autosómicas dominantes se salten una generación
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