Antibióticos y fármacos antimicrobianos: toxicidad selectiva, clases y mecanismos

Paul Ehrlich y la ‘bala mágica’

A finales de 1800 y principios de 1900, cuando Paul Ehrlich estaba estudiando microorganismos y cómo teñirlos para microscopía, imaginó la idea de una ‘bala mágica’, una sustancia química que podría matar específicamente a los microbios pero no dañar las propias células del huésped.

¿Cómo podría funcionar una ‘bala mágica’ así? ¿No son todas las células vulnerables a los productos químicos tóxicos? ¿Qué tipos de productos químicos podrían ser selectivamente tóxicos solo para microorganismos como bacterias, hongos y parásitos y no dañar nuestras propias células?

Para encontrar medicamentos antimicrobianos, tendría que aprovechar las diferencias entre nuestras células y microorganismos. Es cierto que muchas de las proteínas más importantes involucradas en las funciones celulares básicas se han conservado a lo largo de la evolución, lo que significa que existen muchas similitudes entre todos los tipos de células del mundo. Sin embargo, nuestras células siguen siendo muy diferentes de los microorganismos en muchos aspectos, y estas diferencias proporcionan dianas farmacológicas que podemos utilizar.

Los medicamentos antimicrobianos son sustancias químicas que están destinadas a tener una toxicidad selectiva contra los microbios, lo que significa que matan las células microbianas pero no las células del huésped. Los medicamentos antimicrobianos incluyen antibióticos , que originalmente se definieron como sustancias producidas por microorganismos que inhiben a otros microorganismos. El nombre “antibióticos” proviene de la palabra “antibiosis”. A diferencia de la simbiosis, donde dos organismos viven juntos de una manera que a menudo es mutuamente beneficiosa, la antibiosis es cuando un microorganismo intenta matar a otro.

Hoy en día, la definición de antibióticos ha cambiado un poco. Cuando las personas dicen “antibióticos”, generalmente se refieren a sustancias que inhiben las bacterias. Y en lugar de derivar siempre de microorganismos, hoy en día muchos antibióticos se fabrican sintéticamente o semisintéticamente. Esto significa que la totalidad o parte de la molécula del fármaco es producida por químicos en el laboratorio.

Los medicamentos antimicrobianos también incluyen medicamentos antifúngicos , medicamentos antivirales y medicamentos antiparasitarios . Estos son productos químicos que inhiben hongos, inhiben virus e inhiben parásitos.

En esta lección, aprenderemos sobre el problema de la toxicidad selectiva y algunas formas diferentes en que los medicamentos antimicrobianos lo logran.

Toxicidad selectiva

Imagine que es un científico que intenta diseñar una ‘bala mágica’ que apuntará a un microbio pero que no cause ningún daño a las propias células del huésped. En otras palabras, está intentando diseñar un fármaco que sea selectivamente tóxico. Recuerde que la toxicidad selectiva es la inhibición específica de algunos tipos de células pero no de otras. En el caso de los medicamentos antimicrobianos, queremos que el medicamento sea selectivamente tóxico para cualquier microorganismo que nos esté infectando y no mate nuestras propias células.

¿Cómo diseñaría este fármaco? Primero, pensarías en las diferencias entre microbios y células humanas. Como puede imaginar, la toxicidad selectiva es más fácil de lograr para las bacterias que para los patógenos eucariotas. Eso es porque las bacterias, al ser procariotas, son muy diferentes de nuestras propias células.

Dado que los patógenos eucariotas, como los hongos y los parásitos, son mucho más similares a las células animales, sería más difícil diseñar fármacos contra estos microbios. Si encontrara alguno, normalmente también causarían algún grado de toxicidad al paciente, lo que significa que podría haber efectos secundarios no deseados al usar estos medicamentos.

Clases generales de fármacos antimicrobianos

Hoy en día, sabemos mucho más sobre los microbios que la gente de la época de Paul Ehrlich, así que creo que no tendrá ningún problema en diseñar un fármaco antimicrobiano selectivamente tóxico.

¿Cuál es un buen objetivo para empezar? Hmmm… ¿Qué tal la pared celular ? Las bacterias necesitan paredes celulares intactas para sobrevivir, y las células animales ni siquiera tienen paredes celulares. ¡Suena perfecto! Esta estrategia realmente funciona. Muchos antibióticos exitosos que se utilizan hoy en día inhiben la síntesis de la pared celular. Cuando las paredes de las células bacterianas se debilitan, las bacterias se lisan, lo que significa que se abren y mueren.

Bien, ¿qué podríamos intentar a continuación? ¿Qué otras propiedades celulares importantes son diferentes en los microbios y en las células animales? ¿Qué tal la membrana plasmática?? Si daña la membrana plasmática de una célula, se pueden filtrar contenidos importantes y la célula puede morir. Pero espere un minuto … todas las células tienen membranas plasmáticas, ¿verdad? Eso es cierto, pero hay algunas diferencias importantes que podrías aprovechar para tu ‘bala mágica’. Por un lado, las bacterias tienden a tener una carga superficial diferente a la de las células animales, porque muchas superficies bacterianas están cubiertas de moléculas cargadas negativamente, como lipopolisacárido o ácido teicoico. Por esta razón, los antibióticos que alteran la membrana plasmática y que tienen carga positiva se unen más fácilmente a las superficies bacterianas que a las de las células animales. Y las membranas plasmáticas de células animales y de hongos comparten muchas similitudes porque ambas son eucariotas, pero están compuestas de unos pocos lípidos diferentes.

Muy bien, hemos hecho un buen uso de las partes externas de los microbios para apuntarlos selectivamente a la destrucción. Entonces, ¿qué pasa con los contenidos intracelulares? ¿Puede pensar en alguna función intracelular importante a la que podamos dirigirnos específicamente?

¿Qué hay de la síntesis de proteínas ? Todas las células necesitan producir proteínas para sobrevivir y replicarse. Podría preguntarse cómo un inhibidor de la síntesis de proteínas podría ser selectivamente tóxico. Los microorganismos y eucariotas superiores usan ribosomas para sintetizar proteínas. Sin embargo, la estructura del ribosoma es diferente en las bacterias que en los eucariotas. De hecho, muchos antibióticos interfieren específicamente con los ribosomas bacterianos. Aun así, estos fármacos pueden causar cierta toxicidad al paciente porque nuestras mitocondrias tienen ribosomas que son muy similares a los ribosomas bacterianos. ¿Porqué es eso? Los científicos ahora creen que, durante la evolución de las células eucariotas, las mitocondrias se derivaron originalmente de bacterias.

Está bien, lo estamos haciendo bastante bien aquí, pero todavía hay un par de otros objetivos que podríamos usar para hacer nuestras ‘balas mágicas’. Hmmm … Bueno, si la selección de la síntesis de proteínas funcionó bastante bien, ¿qué hay de la síntesis de ácidos nucleicos ? Todas las células necesitan producir ADN y ARN para sobrevivir y replicarse, pero los eucariotas y procariotas usan enzimas ligeramente diferentes para hacerlo. Hay muchos fármacos antimicrobianos que inhiben específicamente la síntesis de ácidos nucleicos microbianos.

Pensemos en una última estrategia para diseñar un fármaco antimicrobiano selectivamente tóxico. ¿Qué pasa con el metabolismo microbiano ? ¿Podemos evitar que los microbios produzcan metabolitos esenciales? De hecho podemos. Hay algunos nutrientes que obtenemos de nuestros alimentos que los microbios tienen que producir por sí mismos. Algunos antibióticos modernos importantes funcionan evitando que los microbios produzcan estos metabolitos. Estos medicamentos no nos causan toxicidad porque no tenemos que producir estos nutrientes por nuestra cuenta; simplemente los comemos.

Resumen de la lección

En esta lección, hemos aprendido que el término medicamentos antimicrobianos se refiere a toda una clase de sustancias químicas que intentan atacar específicamente a los microbios. Incluyen antibióticos , que inhiben las bacterias y, a menudo, se derivan de microorganismos. Otros fármacos antimicrobianos incluyen fármacos antifúngicos , que inhiben los hongos; medicamentos antivirales , que inhiben virus; y fármacos antiparasitarios , que inhiben los parásitos.

Hemos aprendido que es muy importante que los medicamentos antimicrobianos tengan una toxicidad selectiva , que es la inhibición específica de algunos tipos de células pero no de otras. Mientras pensábamos en formas de lograr la toxicidad selectiva, descubrimos algunas clases importantes de medicamentos antimicrobianos . Estas clases se definen por sus objetivos específicos en microbios, que son:

• La pared celular
• La membrana plasmática
• Síntesis de proteínas
• Síntesis de ácidos nucleicos
• Metabolismo

Muchos de los fármacos antimicrobianos que utilizamos hoy en día aprovechan las diferencias en todos estos objetivos entre las células microbianas y animales.

Resultado de aprendizaje

Después de terminar esta lección, debería poder:

• Definir medicamentos antimicrobianos y nombrar algunos tipos específicos.
• Explicar por qué es más fácil desarrollar fármacos selectivamente tóxicos para atacar patógenos procarióticos en lugar de patógenos eucarióticos.
• Comprender cómo se clasifican los medicamentos antimicrobianos.
• Enumere algunas de las diferencias en las células patógenas que se pueden aprovechar para desarrollar fármacos antimicrobianos selectivamente tóxicos.